2024년도 제1차 「연합학습 기반 신약개발 가속화 프로젝트(K-MELLODDY)」사업 개요

⃝ 사업명: 연합학습 기반 신약개발 가속화 프로젝트 (K-MELLODDY)

- 과학기술정보통신부 보건복지부 공동 추진 (24.4 ~ 28.12, 5년간, 348억원)

⃝ 사업 목표:

- 연합학습 기반 신약개발(FDD, Federated Drug Discovery) 가속화 플랫폼 구축

- 연합학습 기반 ADMET 예측 모델(FAM, Federated ADMET Model) 개발

⃝ 사업 필요성

- 신약개발에서 ADMET 예측의 중요성

ADMET(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity; 흡수, 분포, 대사, 배설, 독성)은 임상시험 성공의 가장 중요한 요소이며, 신약개발 R&D 비용의 22%를 차지함 (NIH)

현재 in-vitro 실험 결과 기반의 AI 모델(표1 참고)은 구축되어 있으나 성능에 한계가 있고, 이 결과만으로 in-vivo(전임상) 및 임상시험 통과를 보장하기 어려움 (단계별 시험의 한계)

ADMET 임상시험 통과 예측은 임상시험(in-human) 데이터를 학습에 사용해야 하나 데이터 부족 및 공유가 거의 불가하므로 모델 구현이 매우 어려운 상황임

이러한 문제를 해결하고자 연합학습 기반의 단계별 ADMET 예측 모델 필요함

- 연합학습의 중요성

바이오·헬스 분야에서 우수한 AI 모델 개발의 가장 큰 걸림돌이었던 개인정보보호, 데이터 보안, 다양한 데이터 확보 등 문제를 해결하는 연합학습 (Federated Learning) 기술을 구글이 제안 (2017)

연합학습은 여러 기관이 보유한 데이터의 직접 공유 없이, 기계학습 모델 파라미터만 공유하여, 데이터 프라이버시를 보호하면서 AI 모델 성능을 전체적으로 개선하는 방법임 (민감정보의 ‘보호’와 ‘활용’이 동시에 가능)

국내에서는 아직 연합학습을 산업현장에 적용한 사례가 없으므로 연합학습의 실증사업을 통해 데이터 기반 바이오헬스 산업 적용 가능성 검증 필요함

⃝ 세부 사업구성

- 플랫폼 구축(1개 과제): 연합학습 기반 신약개발(FDD) 플랫폼을 구축하고 FAM 솔루션을 운영

- 데이터 공급·활용(20개 과제): 제약사, 병원, 연구소 등 데이터 공급 및 FAM 활용

- AI 모델 개발(15개 과제): FAM 솔루션 및 응용 모델 개발 (1차년도 5개 선정)

⃝ 추진 전략

- 제약사, 병원, 연구소가 각각 보유하여 공유가 어려운 실험 데이터를 연합학습으로 공동 활용

- 연합학습 기반 연구 수행을 위해 ADMET 핵심 태스크(목적)를 선정하고, 목적에 맞는 데이터를 준비하며, 공통 학습할 기본모델을 개발하여, 연합학습을 수행, 이후에는 학습된 모델을 활용 검증하는 순서로 사업 수행

- 2개월마다 개최되는 연합학습 워크샵에 반드시 참여해야 하며, 데이터, 솔루션, 플랫폼에 대한 상호 이해와 협력 방안을 논의하고 이를 과제 수행에 반영함

- (플랫폼)

데이터 소유 기관의 안전한 데이터 관리, 편리한 인터페이스 개발, FDD 구축 및 운영을 담당

데이터 기여에 대한 보상을 공정하게 산정하는 시스템을 구축하여, 데이터 기반 신약개발 생태계의 선순환 구조 구축과 개방적 협력이 가능하게 함

플랫폼은 안전한 클라우드에서 운영되며, 데이터 소유 기관, AI 모델 공급기관에 제공되는 로컬 작업공간 (독립 컨테이너)는 보안 클라우드로 제공

클라우드 이용 비용은 플랫폼 개발사, 데이터 소유 기관, 모델 개발기관에서 일정 비율로 클라우드 제공 기업에 지출하고 매년 사용량에 따라 정산

- (데이터)

추가 실험이 필요한 경우 공동 CRO를 지정하여 위탁 시험을 하여 데이터의 균질성을 보장하도록 함. 특히 자체 보유한 데이터 규모가 타 기관보다 적은 경우 추가 시험의 비중을 높일 수 있음

참여 기관이 제약사/의료기관/연구소/벤처기업/기타 등에 따라 각각 어떤 유형의 데이터를 공급할 수 있는지와 FAM에 어떻게 기여할 수 있는지를 제안 진행

- (솔루션)

솔루션 개발은 각 기관의 장비를 이용하여 개발하며, 연합학습 테스트는 안전한 데이터 보호를 위해서 클라우드에서 수행 (가장 많이 사용하는 클라우드로 지정 및 국내외 추가 참여 기관 고려)

1차년도에는 어떤 공개 데이터를 사용하여 베이스라인 모델을 개발할 것인지를 제안하고, 2, 3차년도에는, 활용할 데이터를 1차년도에 파악한 후, 최종적으로 어떤 모델을 개발할 것인지 제안

파운데이션 모델, 생성 모델 등을 활용하는 경우 FAM에 어떻게 적용할지를 제안

향후 글로벌 협력을 위하여 EU-MELLODDY와의 호환성 고려

- (플랫폼, 데이터, 솔루션 공통)

FAM의 향후 기능 확대방안도 제시하도록 함

⃝ FAM 솔루션 정의

- FAM(Federated ADMET Model)

in-vitro, in-vivo 및 임상시험(in-human) 데이터를 연계 사용하여 최종적인 endpoint로 ADMET 및 임상시험 PK 파라미터까지 예측하는 모델임 (그림 1, 2 참조)

일회성 솔루션이 아니라 데이터가 추가되면서 연속적으로, 자동으로 성능이 개선됨

그림 1. FAM 정의: ADMET 및 임상 PK 파라미터까지 예측하는 모델

그림 2. FAM 모델 : in-vitro, in-vivo 및 임상시험 데이터를 연계 사용하여 endpoint로 ADMET 및 임상 PK 파라미터까지 예측하는 모델 (노란색 데이터는 옵션 입력)

⃝ 태스크 범위 및 정의

- 태스크의 범위는 약동학(pharmacokinetics, PK) 지표 및 그 외 지표들로 구성

- (Absortion, 흡수)

Ka: 일차 흡수 속도상수 (소화관 속에서 일어나는 용해의 과정이 얼마나 빨리 일어나는지)

F (분율, Fraction): 전신으로 흡수되는 약의 분율 (생체이용률, Bioavailability: F)

Caco-2(인간 대장암 유래 세포주)를 이용한 약물의 장 투과성 예측, 장 상피의 막 수송체, 효소, 그리고 접합 단백질을 표현, 약물이 장에서 혈류로 어떻게 이동하는지를 예측

- (Distribution, 분배)

혈장 및 조직 내 약물 농도 측정

Cmax (최대 혈장 농도): 약물이 투여된 후 관찰되는 최대 혈장 농도

Tmax (최대 농도 도달시간): 최대 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 시간

T1/2 (반감기): 혈장 내 약물 농도가 절반으로 감소하는 데 걸리는 시간

AUC (Area Under the Curve): 투여 후 혈장 약물 농도와 시간의 곡선 아래 면적으로, 약물의 총 체내 노출을 나타냄

Vd (Volume of Distribution, 분포용적): 약물이 혈장뿐만 아니라 조직으로도 분포될 수 있는 용적을 가정하여 계산한 값

- (Metabolism, 대사)

약물 대사 과정에서 핵심적인 역할을 하는 CYP450 효소 시스템 관련 예측

간의 효소들로 구성, 약물을 더 수용성이 높은 대사산물로 변환하는 능력 예측

- (Excretion, 배설)

Clearance (청소율): 단위 시간당 약물이 체내에서 제거되는 속도

- (Toxicity, 독성)

hERG assay (심장 독성, cardio toxicity): 약물이 hERG channel을 blocking 하면 심장의 부정맥을 유발할 수 있으므로 진행하는 안전성 평가 (ligand binding assay, hERG channel 전류 측정, 등)

Ames test (유전독성, Bacterial Reverse Mutation Assay): Salmonella typhimurium 균주를 활용하여 DNA 돌연변이 반응시험을 통한 약물 변이원성 예측

Single/Repeated Dose Toxicity Test (일반 독성): 설치류, 비 설치류, 영장류 등에 시험 물질을 단회 또는 반복 투여하여 일반증상, 체중, 심전도, 부검 소견 등 체내의 급성적인 변화 및 무해 용량(NOAEL), 표적 장기 및 용량-독성 반응 관계를 도출하여 독성을 평가

- 위 파라미터들 외 세부(y1, y3)에 대한 세부 지표들은 첨부된 참고 자료 표2, 3을 통해 확인 필요

⃝ 사업 추진 체계 및 전략

전체 사업은 3개의 세부 사업으로 구성됨

- (1세부) 플랫폼 구축 및 개발 (플랫폼 개발자)

연합학습 기반 신약개발(FDD) 플랫폼을 구축하고 FAM 솔루션을 운영

- (2세부) 신약개발 데이터 활용 및 품질관리 (데이터 소유자)

FAM 개발에 필요한 실험 데이터를 공급하고, FAM을 활용하는 기관

- (3세부) 연합학습 플랫폼 활용 활성화 (AI 모델 공급자)

FAM 모델을 개발하고 이의 성능을 고도화하는 사업

- 운영협의체 : 사업단 세부 과제 책임자와 외부 전문가로 구성하여 사업 운영에 대한 전반적인 내용을 협의함

- 실무위원회 : 사업단 세부 과제 참여기관 실무자로 구성하며 과제 수행에 대한 아이디어 수렴, 해결 방안 모색, 신기술 학습, 태스크 발굴 등을 논의함

- 연합학습 워크숍 : 세부 과제 참가자들이 각자의 진행 상황과 함께 데이터, 솔루션, 플랫폼 3개 영역 타 세부 과제 참여기관들과 어떤 구체적인 협력을 수행하였는지를 발표

그림 3. 세부 사업구성 및 주요 역할

그림 4. 사업 수행 과정

- (태스크 선정) 연차별로 이루어지며, 사업단에서 위원회 논의를 통해 (구체적인) 태스크를 선정함

- (데이터 공급) 데이터 소유 기관은 FAM 개발 및 운영에 필요한 데이터를 공급해야 하며, 가능한 표준화된 데이터 생산을 위해 대표 CRO를 지정하여 실험을 수행할 수 있음 (기존 가장 많이 이용하는 기관 지정)

- (연합 기본 모델 개발)

AI 개발기관에서 최초의 글로벌 모델(기본모델)을 만들 위해서 최초 공통 데이터 구축이 필요하며, 이를 위해 각 데이터 소유 기관은 기본 데이터를 일정 비율 (예 5%) 또는 일정량 범위 내에서 제공해야 함

이 데이터는 글로벌 모델의 성능 평가에도 사용되며 전처리 후 공개됨

- (연합 및 확산) FDD 플랫폼에서 FAM의 동작을 시험하고 성능을 측정

- (활용 및 검증) 데이터 소유 기관은 FAM 동작을 검증하고 개선안을 제시하며 AI 모델 개발기관 및 플랫폼 개발자는 이를 반영하여 모델을 개선

⃝ 연차별 세부 사업 추진 일정(안)

연도 세부 과제	1차년도		2차년도		3차년도		4차년도	5차년도
	2024.7~		2025		2026		2027	2028
(1세부) 연합학습 플랫폼 구축 및 개발		1개 과제 선정 (4.5년)
(2세부) 신약개발 데이터 활용 및 품질관리		20개 내외 과제 선정 (4.5년)
(3세부) 연합학습 플랫폼 활용 활성화		5개 과제 1차 선정 (2.5년)
				5개 과제 2차 선정 (2.5년)
						5개 과제 3차 선정 (2.5년)

⃝ 세부 사업 예산 계획

(단위 : 억원)

구분	과제	’24	’25	’26	’27	’28	합계
- (세부1) 플랫폼 구축 및 개발	1개	5	10	10	10	10	45
- (세부2) 데이터공급 및 활용 연구 * 4.5년간 과제별 8.1억	20개	18	36	36	36	36	162
- (세부3) 플랫폼 활용 연합학습 모델 개발 * 2.5년간 과제별 7.5억	15개	7.5	22.5	37.5	30	15	112.5

⃝ 기대효과 및 확대방안

그림 5. K-멜로디 사업 (FDD 플랫폼 구축 및 FAM 개발) 기대효과

- (기술) FDD 플랫폼 및 FAM 솔루션 확보

연합학습을 통하여 다양한 데이터를 활용하는 AI 모델을 만들고 이를 플랫폼 기반으로 운영하는 성공 사례를 보여줄 수 있음 (연합학습 실용성 검증)

현장에서 유용하게 사용할 수 있는 우수한 성능을 가진 ADMET 예측 모델을 개발

- (제도·법규) 데이터 수집 및 공유 문제 해결

바이오·헬스와 같은 민감 데이터를 다루는 분야에 연합학습 AI 기술이 적용되는 사례를 보여줄 수 있음

- (신약개발) 신약개발 단계 적용 및 확장

개선된 모델을 통해 20%의 비용을 절감하는 경우, 2022년 기준 연구·개발 비용 연간 1,900억원 이상 절감됨

향후 DTI 예측, 후보물질 탐색, 분자 표현형 파운데이션 모델 개발, 리드 최적화, 임상 설계, PMS 등에 적용될 수 있을 것임

향후 입력으로 타겟 정보, 건강 정보 등을 추가로 사용함으로써 약물의 특정 타겟에 대한 efficacy나 적용 환자 그룹별 ADMET 상세 예측 모델로 확장

- (생태계) 최적 AI 모델의 빠른 도입 가능

AI 솔루션 개발자에게 모델 개발에 필요한 학습데이터의 접근성을 높이고 개발한 솔루션의 성능을 실시간으로 즉시 검증할 기회를 제공하여 AI 기반 신약개발 기술 발전이 가속화될 것임

데이터 소유 기관은 최적 AI 솔루션의 객관적인 검증과 빠른 도입이 가능해짐

본 사업을 통해 기업 간 민감 데이터 활용을 가능하게 하고 AI 기반 신약개발 분야의 선도국으로 도약할 수 있을 것으로 기대함